Une nouvelle approche thérapeutique pour traiter l’hyponatrémie

La natrémie désigne la concentration de sodium dans le sang. Elle témoigne de l’état d’hydratation d’un organisme. De ce fait, l’hyponatrémie est une situation pathologique caractérisée par une chute de la concentration de sodium dans le sang (inférieure à 135 mmol/L).

A L’ORIGINE DE L’HYPONATREMIE

L’hyponatrémie peut être liée à l’augmentation des taux de vasopressine, une hormone anti-diurétique qui provoque une réabsorption d’eau au niveau des reins et augmente le volume sanguin, diminuant la concentration de sodium dans le sang.

Quelles sont les manifestations cliniques de l’hyponatrémie ?

– Des signes neurologiques : céphalées, léthargie, vertige, confusion,

– Des signes digestifs : anorexie, nausées, vomissements,

– Des signes musculaires : tremblements, faiblesse, crampes,

– Des signes psychiques : irritabilité, délire.

Quelles sont les causes de l’hyponatrémie ?

– Le syndrome d’antidiurèse inappropriée (SIAD ; anciennement syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique),

– L’insuffisance cardiaque,

– L’insuffisance rénale,

– La cirrhose.

– L’apport excessif d’eau (potomanie) ou dépassant les capacités de régulation rénale.

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Pour améliorer le traitement de l’hyponatrémie, l’équipe Neuropeptides Centraux et Régulations Hydrique et Cardiovasculaires, INSERM U1050/CNRS 7241/Collège de France dirigée par Catherine Llorens-Cortes, Présidente du conseil scientifique de la Fondation Recherche Cardio-Vasculaire et lauréate du Prix Danièle Hermann en 2012, a tout d’abord montré que l’apéline (un neuro-peptide vasoactif découvert en 1998) et l’arginine-vasopressine (AVP, hormone anti-diurétique) participent au maintien de l’équilibre hydrique de l’organisme par une action au niveau du cerveau et au niveau du rein, aussi bien chez l’Homme que chez le rongeur.

Dans l’hyponatrémie, cette balance apéline/vasopressine est déséquilibrée en faveur d’un excès de vasopressine. Pour rétablir cet équilibre, l’apéline étant dégradée en quelques secondes dans le sang, cette équipe a poursuivi ses travaux en s’associant à une équipe de chimistes du CNRS 7200 /Université de Strasbourg menée par Dominique Bonnet avec à la clé de cette collaboration, une découverte originale.

Ensemble, ils ont mis au point en 2017 un procédé qui améliore considérablement la stabilité de l’apéline. Cette amélioration de la stabilité de l’apéline a abouti au développement d’un analogue de l’apéline-17 métaboliquement stable et résistant à la dégradation enzymatique : le LIT01-196.

Plus récemment, grâce à la synthèse en grande quantité du LIT01-196 par les chimistes, les pharmacologistes et médecins néphrologues de l’équipe de Catherine Llorens-Cortes ont montré que ce composé administré in vivo, par voie sous-cutanée, a une demi-vie de plusieurs heures dans la circulation sanguine. Puis, dans un modèle expérimental d’hyponatrémie induite par la vasopressine, ils ont observé que le LIT01-196, administré par voie sous-cutanée, bloque l’effet anti-diurétique et l’augmentation de l’osmolalité urinaire induites par la vasopressine et améliore progressivement l’hyponatrémie.

L’activation dans le rein du récepteur de l’apéline par un analogue de l’apéline-17 métaboliquement stable apparait aussi efficace que le blocage des récepteurs de la vasopressine de type 2 par le Tolvaptan qui est la seule substance active utilisée à ce jour dans le traitement de l’hyponatrémie et qui présente certains effets secondaires pour les patients.

Cette nouvelle approche originale du traitement de l’hyponatrémie a fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Communications : Flahault et al., Nature Com 2021. De plus, le LIT01-196 a de fortes chances d’être également efficace contre l’insuffisance cardiaque en favorisant une diurèse aqueuse, en améliorant les performances contractiles du myocarde tout en diminuant les résistances vasculaires.

L’équipe de Catherine Llorens-Cortes poursuit ses travaux en ce sens.